El Dr. Juan Pascual y su equipo en UT Southwestern. Comparten la publicación «Dosis máxima, seguridad, tolerabilidad y cetonemia después de la triheptanoína en la deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (G1D)», que se publicó el 1 de marzo en la revista Nature, Scientific Reports.
Si bien la triheptanoína (C7) se ha utilizado previamente en la deficiencia de Glut1, ningún trabajo ha establecido la dosis ideal o máxima. Más bien, se ha utilizado una dosis más baja basada en la experiencia derivada de otros usos. Sin embargo, determinar la dosis más alta segura y tolerable es importante no solo para lograr el máximo beneficio terapéutico potencial, sino también para realizar una investigación rigurosa, ya que se puede llegar a pocas conclusiones cuando un tratamiento permanece subdosificado. En este manuscrito, el Dr. Pascual habla sobre el razonamiento detrás del establecimiento de una terapia para la deficiencia de Glut1 utilizando triheptanoína (C7). Explica que en condiciones normales, el carbono entra en el cuerpo con la dieta y sale como desechos orgánicos o respiración como CO2, y que el carbono se usa y rellena a través de diferentes reacciones que son necesarias para mantener el metabolismo cerebral. La glucosa se descompone mediante un proceso llamado glucólisis y uno de sus productos es una molécula llamada piruvato. El piruvato es necesario para que las células produzcan energía a través de un proceso llamado ciclo del ácido tricarboxílico o TCA. La producción de piruvato depende de la disponibilidad de glucosa en el cuerpo en este caso, en el cerebro, por lo tanto, en la deficiencia de Glut1, donde hay una reducción de la glucosa transportada al cerebro, la cantidad de piruvato producido, así como sus productos derivados que son necesarios para el ciclo de TCA se reducen, lo que lleva a encefalopatía o alteraciones de la función cerebral.
En el caso de la deficiencia de Glut1, algunos pacientes pueden ser tratados con una dieta cetogénica y es útil para tratar algunos de sus síntomas. Sin embargo, el Dr. Pascual explica que los principales productos cetónicos de la dieta no son anapleróticos, lo que significa que no pueden rellenar las moléculas intermedias necesarias para el ciclo de TCA. Además, la dieta también presenta algunos efectos secundarios. Estos hechos motivaron al Dr. Pascual y su equipo a estudiar una terapia que pudiera proporcionar elementos anapleróticos necesarios para el tratamiento de la deficiencia de Glut1. Con una imagen clara de cómo funciona el ciclo de TCA y las posibles formas de complementar los elementos anapleróticos faltantes que la dieta cetogénica no proporciona, él y su equipo decidieron estudiar el uso de C7, el triglicérido del heptanoato para tratar a los pacientes con deficiencia de Glut1. C7 proporciona una fuente para la anaplerosis; Además, estudios previos realizados por él y otros habían demostrado que C7 no causaba anomalías en individuos de control y que podría ser beneficioso en trastornos metabólicos hereditarios de lípidos o carbohidratos como la deficiencia de Glut1. El objetivo del presente estudio fue establecer si era posible tratar a los niños con deficiencia de Glut1 con una dosis más alta de C7 que la estudiada anteriormente y determinar la seguridad, tolerabilidad a la dosis máxima tolerada (MTD), así como determinar el potencial de C7 para producir subproductos que son anapleróticos.
El estudio actual incluyó pacientes que habían participado en estudios clínicos C7 previos realizados por el Dr. Pascual y su equipo en el Programa de Trastornos Cerebrales Raros de UT Southwestern, y pacientes adicionales, y fueron separados por grupos de edad. Los pacientes inscritos en el estudio tenían un diagnóstico confirmado de deficiencia de glut1 mediante pruebas genéticas o mediante una tomografía por emisión de positrones (PET) de fluoro-desoxiglucosa cerebral, y estaban en una dieta regular o una dieta Atkins modificada.
Tratamiento:
El enfoque utilizó un diseño innovador que previamente demostró ser muy exitoso en estudios de búsqueda de dosis de cáncer. Este diseño no se había utilizado previamente en estudios neurológicos. La principal ventaja es que esto dio como resultado una búsqueda de dosis eficiente y precisa utilizando un número mucho más limitado de pacientes en comparación con otros métodos. Los pacientes fueron separados en 3 grupos según la edad. Los pacientes se sometieron a exámenes físicos y neurológicos, así como a una evaluación nutricional para estimar el promedio diario de calorías consumidas. Además, a los pacientes se les realizaron análisis de sangre para medir diferentes metabolitos como referencia. Luego los pacientes recibieron la dosis de C7 entre el 35% y el 45% de su aporte calórico diario; la dosis de aceite C7 administrada se dividió en 4 tomas por día y se administró antes de las comidas durante 7 días. Dr. El equipo de Pascual midió la tolerancia a C7 durante esos días, los pacientes tenían un examen físico y una evaluación de tolerabilidad y toxicidad cada 2-3 días. El examen físico, los análisis de sangre y los estudios de tolerabilidad y toxicidad se realizaron en dos días diferentes después de que finalizó la administración de C7 el día 7. Las evaluaciones de seguimiento de los efectos secundarios se realizaron un mes después de que finalizó la administración de C7 por teléfono.
En un grupo separado de pacientes, se estableció un programa diferente de administración de C7. Los pacientes también recibieron una evaluación de análisis de sangre inicial y un examen físico. El propósito del estudio con este grupo de pacientes fue determinar el tipo de cuerpos cetónicos que se producían como resultado de la ingesta de C7 y establecer si se producían productos anapleróticos.
Resultados:
Según el Dr. Pascual y su equipo, algunos de los pacientes de ambos grupos experimentaron molestias gastrointestinales que disminuyeron cuando se redujo la dosis y luego aumentaron gradualmente hasta el nivel deseado. En general, los análisis de sangre de los pacientes no mostraron diferencias significativas antes y después del consumo de C7. Un paciente tuvo una convulsión durante el estudio que coincidía con su historial y la gravedad de los episodios epilépticos.
Los resultados de los estudios indican que la dosis máxima tolerada de C7 en todos los grupos de pacientes no dependía de la edad del paciente, ya que se toleraba de manera similar para todas las edades. Además, la concentración del producto anaplerótico producido a partir del aceite C7 varió en todos los pacientes. Además, sus resultados sugieren que las cetonas producidas a partir de la dieta cetogénica o una dieta regular en comparación con las producidas a partir del aceite C7 están hechas de diferentes procesos metabólicos. El Dr. Pascual y su equipo afirman que el aceite C7 es ventajoso sobre un tratamiento dietético porque podría combinarse con una dieta regular o una dieta Atkins modificada, lo que permite una dieta equilibrada. Además, explica que los pacientes con formas no epilépticas de deficiencia de glut1 y los bebés pequeños continúan siendo diagnosticados, por lo tanto, las dietas más simples serían mejor aceptadas para su tratamiento. Sin embargo, se necesitan más estudios para establecer la posible combinación de C7 con la dieta cetogénica.
Conclusión:
El Dr. Pascual y su equipo concluyeron que el aceite C7 proporciona una alternativa anaplerótica a los tratamientos de dieta cetogénica. Además, concluyeron que la dosis de aceite C7 al 45% de la ingesta calórica diaria del paciente es segura a pesar del período inicial de problemas gastrointestinales frecuentes. Su trabajo futuro caracterizará la eficacia del aceite C7, su uso a largo plazo, seguridad y tolerabilidad y su compatibilidad con la dieta cetogénica.
